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转自：医学界
精准靶向治疗：达拉非尼+曲美替尼，抗击BRAF V600突变晚期肺癌，表现可嘉。
近年来，全球肺癌的发病率和死亡率不断上升，作为肺癌的一个重要分型，非小细胞肺癌约占其总人群的85%。在NSCLC患者中，BRAF突变的发生率约为1.5%—5.5%，其中BRAF V600突变约占所有BRAF突变的30%—50%。患有BRAF突变的患者整体预后较差，而传统的放化疗面临着副作用大、疗效不佳等挑战。与此同时，随着“精准医疗”的兴起，肺癌分子靶向药物凭借其出色的疗效成为了这类患者治疗的重要选择之一。
本文中分享的一例BRAF突变晚期左肺腺癌患者，在尝试免疫联合化疗和抗血管生成靶向治疗效果均不佳的情况下，使用达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗后20天影像病灶明显缩小，目前仍在持续获益中。该病例由青岛市中心医院放疗一科杨金霞教授提供，并邀请青岛大学附属医院于壮教授进行点评。
病例简介
一、基本情况
基本信息：患者女性，73岁
主诉：胸闷，气憋1年
现病史：患者于2021年3月因胸闷、气憋就诊外院，行CT示双肺多发小结节；左侧胸腔积液；左肺胸膜多发结节状增厚。病理检测结果发现恶性肿瘤细胞，结合免疫组化疑似肺腺癌。在外院经胸腔积液引流后，患者胸闷、气憋较前有所减轻，后就诊我科。
既往史：既往体健，无吸烟、饮酒史。
二、诊疗经过
CT检查：2021年4月12日胸部强化CT示左肺下叶实性结节，直径1.2cm，增强扫描见明显强化；右肺上叶磨玻璃结节，右肺下叶含气囊腔，囊壁增厚，纵隔内见稍大淋巴结；左侧胸膜增厚，左侧胸腔少量积液，左侧叶间胸膜见可疑结节。
图1 入院后CT检查结果病理检查：2021年3月25日行超声引导下经皮左侧胸腔积液置管引流，胸膜活检示纤维，脂肪组织内见低分化恶性肿瘤；胸腔积液活检示细胞蜡块及涂片内发现恶性肿瘤细胞，结合免疫组化符合肺腺癌。
基因检测：提示BRAF V600突变，PD-L1示TC染色评分>10%。
完善颅脑磁共振，腹部、盆腔CT及骨扫描，未见转移。
临床诊断：左肺下叶腺癌，纵隔淋巴结转移，胸膜转移，恶性胸腔积液，BRAF V600E突变
三、治疗经过
一线治疗：免疫联合化疗，疗效维持时间较短
经多学科会诊，一线治疗行免疫联合化疗，2021年4月22日至8月10日使用卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂，Q3W。5周期后，2021年8月9日行胸部CT检查，综合评价疗效为部分缓解，此时病人因经济原因自行停止治疗，未行维持治疗。
图2 免疫+化疗一线治疗期间CT检查结果2021年11月15日病人自述胸闷憋气及胸痛加重，回院复查。复查CT示，左肺下叶结节，纵隔胸膜结节较前稍增大，胸腔积液变化不大。
图3 2021年11月15日CT复查结果本次入院后于2021年11月16日至2021年12月14日行卡瑞利珠单抗+培美曲塞行维持治疗，2周期后，患者自行停止治疗。
2022年3月14日患者症状加重，再次回院治疗。复查CT示左肺下叶实性结节较前增大；右肺上叶磨玻璃密度结节，右肺下叶含气囊腔，大致同前；纵隔多发稍大淋巴结；左侧胸膜增厚，局部呈结节样，局部较前稍进展，左侧少量胸腔积液，大致同前。
图4 2022年3月14日CT复查检查结果二线治疗：在原基础上联合抗血管生成靶向治疗，治疗效果不佳
本次入院患者因经济原因拒绝靶向治疗，考虑到一线治疗中免疫联合化疗有效，但病人未行正规维持治疗，故二线选择在原基础上给予联合抗血管生成靶向治疗。
2022年3月22日至2022年6月15日行卡瑞利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂治疗4周期，经4周期化疗后2022年6月15日复查CT示，效果评价为病情稳定。
图5 在原基础上给予联合抗血管生成靶向治疗4周期前后CT检查对比三线治疗：达拉非尼联合曲美替尼，快速起效，病灶明显缩小
鉴于患者二线治疗效果不佳，故本院再次建议进行靶向治疗。于2022年7月开始口服达拉非尼+曲美替尼。20天后复诊病灶明显缩小，影像缓解明显。
图6 达拉非尼+曲美替尼治疗期间CT检查结果1
图7 达拉非尼+曲美替尼治疗期间CT检查结果2
图8 2023.02.14最近一次CT复查结果专家点评
于壮教授
相较于传统化疗，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗已成为BRAF V600突变晚期NSCLC患者更安全、更高效的一线选择。
除了吸烟，性别，疾病分期外，BRAF V600突变也是预测原发性NSCLC患者总生存期的独立危险因素之一。对于晚期NSCLC患者，这一危险因素也与更短的PFS和OS呈明显相关。而化疗作为本病的传统治疗方法，在延长患者的PFS方面效果甚微。一项中国人群的真实世界研究从22个中心入组65例BRAF突变非小细胞肺癌患者，其中54例为BRAF V600患者，上述患者在随机分组后分别接受以培美曲塞为基础或紫杉醇为基础的化疗，及以维莫非尼、达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼为主的BRAF靶向治疗作为一线治疗方案。结果显示，以化疗为一线治疗方案的患者PFS仅为1.5—5.4个月，明显低于接受BRAF靶向治疗的患者。
本病例中，考虑到该患者PD-L1表达较其他驱动基因偏高的免疫学特征，一线治疗选择了免疫联合化疗的治疗方式，但其效果仅为PR，且维持时间较短。一项来自欧洲的IMMUNOTARGET研究表明，尽管BRAF 突变的患者PD-L1表达较EGFR/ALK较高，但选择免疫治疗的ORR仅为24%，PFS仅为3.1个月。类似的结果在一项以色列多中心回顾性研究中也有体现，其接受免疫治疗的患者中，不同PD-L1表达水平 、不同BRAF突变亚型 患者的ORR、PFS、OS均无显著差异，ORR水平在20%—30%，PFS不超过5个月。
针对这些问题，达拉非尼联合曲美替尼通过丝裂原活化蛋白激酶通路实现双靶阻断，全面抑制MAPK的上下游通路，延缓了耐药问题的发生，并在延长患者生存期和安全性方面表现优异。
根据全球注册研究BRF113928的结果显示，以达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗的BRAF V600突变晚期NSCLC患者，其ORR达到64%，中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月。而在后线治疗中，达拉非尼联合曲美替尼的ORR为63.2%，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月。在安全性方面，BRF113928研究的队列C中未发生与研究相关的致死性AE，且与免疫治疗相比，双靶治疗导致永久停药的不良反应或致死性AE发生率低。
此前，美国食品药品监督管理局已经批准达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600E突变型NSCLC一线治疗。而在2019年12月，国家药品监督管理局也批准了达拉非尼联合曲美替尼在国内上市，用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，短短三个月后，又批准了BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗的上市许可。直到2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼被NMPA批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者的治疗，我国BRAF突变肺癌患者终于迎来首个靶向治疗选择。目前该治疗方案在美国国家综合癌症网络和欧洲临床肿瘤学会指南中都被列为一级优先推荐。
上述病例的诊疗过程也印证了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变NSCLC患者中的疗效。该病例是一名肺腺癌胸膜转移IV期，PD-L1＞10%，BRAF V600突变患者，入院后选择免疫治疗联合化疗作为一线治疗，五周期后疗效评估为PR，后又经维持治疗，抗血管生成靶向治疗效果均不佳的情况下，根据指南推荐，进行达拉非尼联合曲美替尼三线治疗。令人惊喜的是，患者影像学疗效明显，生存期也有望得到延长。在本病例的诊疗过程中，可以明显感觉到靶向治疗相对于传统化疗及免疫联合化疗的疗效更快，持久性更好，因此双靶药物应尽早应用到疾病前期治疗中。
同时，面对创新药物的高昂治疗费用，国家医保目录已经将达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600突变的晚期NSCLC纳入适应证范围。这一决定也大大减轻了患者的经济负担，提高了该治疗方案的可及性，也正是这一举措为这类患者带来了更多的生存希望。
病例点评专家简介
于壮 教授
于壮 教授 博士/硕士研究生导师
青岛大学附属医院肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会理事
CSCO血管靶向治疗专委会副主委
山东省抗癌协会常务理事
山东省抗癌协会肿瘤心理学分会主委
山东省临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会主委
山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委
主持国家自然基金1项、山东省自然基金2项
获山东省高等学校科学技术奖、青岛市科技进步奖
以第一/通讯作者发表SCI论著多篇
病例提供专家简介
杨金霞 教授
青岛市中心医院放疗一科
硕士研究生，主任医师
中国肿瘤临床学会肿瘤营养治疗专家委员会委员
《健康中国2030》肺癌规范化诊疗项目组专家顾问
《中国医学前沿杂志》编辑委员会编委
山东省抗癌协会姑息止痛治疗委员会委员
山东省抗癌协会生物治疗委员会委员
山东省研究型医院立体定向放射治疗委员会委员
山东省研究型医院协会精准肿瘤学分会副主任委员
山东省研究型医院协会精准肿瘤学分会肺肿瘤学组副组长
山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗委员会常委
青岛市抗癌协会放射治疗委员会委员
青岛市抗癌协会微创治疗委员会委员
青岛市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
参考文献：
Marchetti A et al. J Clin Oncol 2011;29:3574–3579.
Cardarella S et al. Clin Cancer Res 2013;19:4532–4540.
Mu Y, et al. Front Oncol. 2020 Apr 28;10:603.
J Mazieres et al. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30：1321-1328.
Dudnik et al. J Thorac Oncol. 2018 Aug;13：1128-1137
MCC码 TML0014250-40821；素材生效日：2024.01.05；素材失效日：2025.01.04
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